Международная группа ученых во главе с профессором СПбГУ
Михаилом Красавиным нашла альтернативу фасиглифаму — японскому препарату от
диабета, который еще несколько лет назад считался наиболее эффективным в лечении
диабета II типа, однако оказался опасным ввиду выявленной печеночной
токсичности. Результаты исследования опубликованы в Европейском журнале
медицинской химии. 

Существующие сегодня противодиабетические препараты либо
недостаточно эффективны, либо способны снижать уровень глюкозы в крови до
опасного гипогликемического состояния даже при незначительных ошибках в
дозировке.

Надежда на прорыв в области терапии диабета появилась в 2003
году. Тогда ученым удалось установить, что так называемые свободные жирные
кислоты, постоянно циркулирующие в крови, активируют в бета-клетках
поджелудочной железы рецептор GPR40, тем самым влияя на уровень глюкозы. При
использовании этой системы в качестве мишени для препарата после нормализации
уровня глюкозы под действием последнего число рецепторов в бета-клетках
снижается, лекарство перестает действовать, а значит, ниже нормального уровень
глюкозы не опускается. Таким образом, дозу препарата — его концентрацию в
кровяном русле — можно поддерживать постоянной.

В начале 2000-х годов множество фармацевтических компаний
начали разработку активаторов рецептора GPR40. Впереди конкурентов уверенно шла
японская компания «Такеда», препарат которой (фасиглифам) не только вошел в
третью фазу клинических испытаний, но и продемонстрировал лучшую эффективность в
лечении диабета II типа по сравнению с препаратами из других классов. Однако уже
в декабре 2013 года компания объявила о приостановке своей программы GPR40 из-за
выявленной на более широкой популяции пациентов печеночной токсичности
неизвестной природы (так называемой идиосинкратической гепатотоксичности). При
современной стоимости разработки нового препарата, приближающейся к одному
миллиарду долларов, несложно представить, какие убытки понесла компания и ее
акционеры в связи с провалом этого грандиозного проекта.

Гепатотоксичность фасиглифама связывают с его чрезвычайно
высокой липофильностью («жироподобием»), хотя именно это позволяет препарату
имитировать жирные кислоты и активировать GPR40. Вопросом о том, как сделать
препарат менее липофильным (более полярным) и при этом не лишить его сродства к
самой мишени, рецептору жирных кислот GPR40, заинтересовалась группа ученых
СПбГУ под руководством профессора Михаила Красавина. В рамках гранта РНФ они
провели исследование и нашли неожиданное решение проблемы.

Ученых вдохновила структура препарата LY2881835, который в свое
время разрабатывала американская компания Eli Lilly. Эта молекула уникальна тем,
что содержит в своей структуре спироциклический третичный амин, существенно
снижающий липофильность. В сотрудничестве с коллегами из Queens University
Belfast с помощью метода компьютерного моделирования ученые обнаружили в
белковой молекуле рецептора уникальный «карман», в котором могут располагаться
полярные гетероциклические фрагменты, за счет чего увеличивается сродство
агонистов к рецептору. «Сочетая такие полярные фрагменты со спироциклическим
амином, мы смогли обнаружить соединение, обладающее существенно большей
полярностью, чем фасиглифам, при сохранении высокого сродства к рецептору
GPR40», — рассказал Михаил Красавин.

Новости на промышленном портале Мурманской области